罕见皮肤癌也能有缓解率获益？
根据近期一项2期试验(NCT03071406)的数据，nivolumab (Opdivo)和ipilimumab (Yervoy)联合使用，无论是否添加立体定向体放射治疗(SBRT)，在免疫检查点抑制剂naïve的默克尔细胞癌(MCC)患者中产生了100% (95% CI, 82%-100%)的总有效率(ORR)。默克尔细胞癌)是一种罕见的侵袭性神经内分泌皮肤恶性肿瘤，预后不良。在欧洲，已批准的全身治疗仅限于PD-L1抑制剂avelumab。对于MCC难治性患者，一直缺乏有效和安全的治疗方案。
此次2期临床数据的结果无疑又是对nivolumab+ipilimumab一种有力的证明，也为其扩大了适应症的范围增加了筹码。在本文中，我们将回顾了ipilimumab和nivolumab联合治疗的临床实践数据，评估正在进行的临床试验，以确定可能支持联合治疗作为一种有效治疗的临床概要。
1.肿瘤免疫治疗发展简史
自20世纪以来，癌症治疗总是起起落落，这不仅是因为治疗无效和副作用，还因为希望和在许多情况下已经完全缓解的事实。近年来，免疫疗法已转变为一种重要的治疗选择，现在是许多病例的首选。一个多世纪前，William Coley博士在1893年发现了免疫系统对抗肿瘤的能力，当时他用细菌作为免疫系统的刺激物来治疗癌症。肿瘤细胞的生长和进展与免疫抑制有关，它们可以激活几种具有抑制作用的免疫检查点通路。特别是，细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)是两个重要的免疫检查点，它们以前被认为是在凋亡、T细胞激活和获得性免疫系统耐受中发挥作用的分子。近年来，在肿瘤模型中出现了多种阻断免疫检查点的单克隆抗体。临床前和临床研究已经开始研究联合化疗和放疗的免疫治疗策略。
2.细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)与Ipilimumab
CTLA-4被Brunet等从小鼠T细胞来源的cDNA文库中识别出来。CTLA-4是已知最早的免疫检查点，体内实验显示，CTLA-4缺失3-4周后，小鼠因免疫抑制而死亡，显示其在免疫应答和T细胞活化方面的重要作用。活化的T细胞和Foxp3+ T-reg细胞导致CTLA-4上调，在自我耐受和维持稳态中发挥关键作用。CTLA-4是CD28的同源物，与B7-1/2具有高亲和力。CTLA-4具有阻止T细胞活化和增殖的屏障功能。
Ipilimumab（伊匹木单抗）是一种完全人源化的单克隆抗ctla -4抗体，于2011年被FDA批准用于晚期黑素瘤。在早期的调查中，美国60%的患者和欧洲国家40%的患者通常使用ipilimumab治疗恶性黑色素瘤。2017年，它被批准用于有转移性黑色素瘤病史的儿童病例。研究表明，当伊匹木单抗与其他药物(包括疫苗或其他抗癌症免疫检查点抑制剂)联合使用时，具有积极的效果。FDA批准ipilimumab联合nivolumab治疗转移性黑色素瘤、转移性结直肠癌和晚期肾细胞癌的阳性结果。
3.程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)与Nivolumab
表面受体PD-1 (CD279)于1992年首次在小鼠T细胞杂交瘤上被发现。PD-1在CD4+和CD8+ T细胞、B细胞、单核细胞、NK细胞和dc上表达，抑制T细胞的增殖、分化和细胞因子分泌。PD-1是免疫球蛋白结构域(Ig)共受体家族，主要参与对获得性免疫系统的抑制，特别是对恶性等几种情况下T细胞的抑制。
Nivolumab是一种完全人源化的单克隆抗pd1抗体，与其配体PD-L1和PD-L2相互作用，在调节T细胞功能和维持免疫系统稳态方面具有不可或缺的作用。2014年，nivolumab首次获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于无法切除或对其他疗法无反应的晚期黑色素瘤患者。随后，在2015年，FDA批准使用nivolumab治疗肺癌。直到2020年2月，nivolumab单药治疗或与ipilimumab联合治疗获得FDA批准用于几种不同的癌症。
4. Nivolumab+ Ipilimumab联合治疗的临床实践
4.1黑色素瘤
黑色素瘤的分期是基于肿瘤宽度、溃疡、淋巴结和转移。白介素(IL)-2治疗是第一个被批准用于黑素瘤的免疫疗法，可以单独使用，也可以与其他药物联合使用。免疫治疗的进展和T细胞ICIs的开发，如CTLA-4和PD-1抑制剂，进一步限制了使用IL-2作为高剂量黑素瘤患者的治疗。在一些临床试验中，单独使用ipilimumab或联合使用nivolumab治疗转移性黑色素瘤患者具有积极效果。
4.2 晚期肾细胞癌
透明肾细胞癌是一种常见的肾癌。大约90%的肾癌演变为肾细胞癌。多年来，VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是RCC的主要治疗方法。最近，ipilimumab获得FDA批准用于肾细胞癌治疗。ipilimumab和nivolumab的联合用药首次在转移性RCC患者的II期研究中进行了研究，采用了不同的给药方案。在一项3期CheckMate214试验中，与单独接受舒尼替尼的患者相比，ipilimumab和nivolumab联合使用具有更高的OS (75% vs. 60%)和更高的治疗反应。
4.3 结直肠癌
结直肠癌(CRC)是世界上第三大最致命和第四大最常见的癌症。2018年报告了近200万例新病例和约100万例死亡。最近，FDA批准了一种ipilimumab + nivolumab联合治疗MSI的CRC患者。正在进行的2期临床试验CheckMate142评估了nivolumab + ipilimumab联合治疗msi -高亚型结直肠癌的疗效。80%的患者(n =95)在12周或更长时间内得到了疾病控制。12个月时，PFS为71% (95% CI 61.4-78.7)， OS为85%。在仅nivolumab的队列中，31%的患者有客观反应，12个月的OS为73%。
4.4乳腺癌
乳腺癌是新确诊患者中第二常见的癌症，影响着全世界的女性，其发病率和死亡率预计在未来将显著上升。传统意义上，与黑色素瘤和NSCLC等肿瘤相比，乳腺癌并不是一种高免疫原性的癌症，但在三阴性乳腺癌(TNBC)和HER2+乳腺肿瘤中检测到肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-浸润性淋巴细胞，TILs)，以及这些淋巴细胞与治疗病理完全应答(病理完全应答，pCR)的关联，凸显了免疫系统在乳腺癌中的重要性。NIMBUS试验正在研究nivolumab和ipilimumab联合治疗her2阴性乳腺癌的疗效。
4.5肺癌
肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌两种主要亚型，是全球癌症死亡的主要原因之一，尤其是在中国。对SCLC患者的新型有效治疗并没有显著提高这些患者的生存率。ipilimumab是第一个被确定为SCLC治疗药物的ICI。它显示了有益的作用，即使有明显的毒性。近年来，NSCLC患者的治疗取得了巨大的进展。这些治疗包括CTLA-4的阻断或ipilimumab与nivolumab联合化疗。Hellmann MD等人在一项3期试验中评估了ipilimumab和nivolumab在NSCLC患者中的疗效。结果显示联合组中位OS为17.1个月，化疗组为14.9个月，2年OS率分别为40.0%和32.8%。
